Najstarszym kościołem rzymskokatolickim Lwowa był kościół pw. Matki Bożej Śnieżnej, założony według tradycji w 1340 r. przez osadników niemieckich. W roku 1415 arcybiskup Jan Rzeszowski przeniósł parafię do Katedry. Obecnie w świątyni Matki Bożej Śnieżnej znajduje się cerkiew greckokatolicka pw. Matki Bożej Nieustającej Pomocy.

Wg kronikarza Józefa Bartłomieja Zimorowica na parceli przy rynku zaczęto wznosić kościół katedralny. Jest to data niepotwierdzona, jak i to, że kamień węgielny miał położyć sam król Kazimierz Wielki. Potwierdzone wzmianki o pracach budowlanych przy świątyni pochodzą z lat osiemdziesiątych XIV w. 
W tym czasie jako kierujący budową Katedry wzmiankowany był mistrz Niczko. W roku 1381 Lwów nawiedził pożar, który zniszczył wiele drewnianych zabudowań, spłonęło archiwum miejskie. Pożoga dotknęła również rozpoczętą budowę Katedry.

W Katedrze lwowskiej, podobnie jak na Wawelu, miały miejsce ceremonie pogrzebowe króla Władysława Jagiełły zmarłego 1 czerwca tegoż roku w Gródku Jagiellońskim. W 1436 roku do Lwowa przybył młody Władysław Warneńczyk w towarzystwie matki królowej Zofii, brata Kazimierza, biskupa krakowskiego Zbigniewa Oleśnickiego, w otoczeniu prałatów i magnatów. Po nabożeństwie w Katedrze Eliasz, wojewoda wołoski, złożył we Lwowie hołd lenny królowi polskiemu Władysławowi Warneńczykowi.

W roku 1463 Jerzy Strumiłło, podkomorzy lwowski, ufundował kaplicę pw. Matki Bożej, zwaną Strumiłowską. Obecnie w tym miejscu znajduje się kaplica pw. Pana Jezusa Ukrzyżowanego, zwana Kampianowską.

Ukończono pierwszą kaplicę rodziny Buczackich, herbu Abdank. W roku 1495 Anna z Buczackich utworzyła nowy fundusz pw. Boga Wszechmogącego, Narodzenia Najświętszej Maryi Panny i św. Stanisława. Dzisiaj w tym miejscu znajduje się Kaplica Najświętszego Sakramentu, zwana Kaplicą Wiśniowieckich. W tym też roku unicki metropolita kijowski, kardynał Izydor, podczas misji ewangelizacyjnej po Koronie Królestwa Polskiego, będąc we Lwowie, odprawił Mszę Świętą w intencji jedności chrześcijan.

Katedrę odwiedził król Zygmunt I Stary w roku obrony Lwowa przed hospodarem mołdawskim Bohdanem III. Król jeszcze dwukrotnie nawiedzał Katedrę w 1525 i 1537 roku.

Wskutek pożaru 3 VI 1527 roku, który zniszczył niemal cały Lwów, ucierpiała również Katedra. Spłonął dach i wieża z dzwonami, które stopiły się doszczętnie. Wśród nich dzwon „Zuzanna”, który był tak cenny, jak „Zygmunt” dla Wawelu. Odbudowy podjął się abp Bernard Wilczek, którego nazwano odnowicielem Katedry. Sklepienia w nawach wykonane zostały przez mistrza kamieniarskiego z Wrocławia, Joachima Groma (Grana). Lwów podniósł się dzięki królowi Zygmuntowi Staremu, który na dwadzieścia lat zwolnił miasto z wszelkich podatków. W roku 1528 abp Bernard Wilczek ufundował 2 nowe dzwony. Większy z dzwonów arcybiskup ochrzcił własnym imieniem „Bernard”. Mniejszy nazwał „Mansjonarskim”. W roku 1532 abp Bernard Wilczek przeprowadził w Katedrze pierwszy synod prowincjalny.

W 1598 roku Józef Szolc-Wolfowicz po śmierci piętnastoletniej siostrzenicy, Katarzyny Domagaliczówny, namalował obraz dla jej rodziców, ławnika lwowskiego Wojciecha Domagalicza i jego małżonki Katarzyny z Wolfowiczów. Z czasem obraz Matki Bożej Łaskawej, nazywanej też Murkową, wierni otoczyli kultem.

W 1605 roku piorun uszkodził dzwonnicę oraz dach katedralny. Prace renowacyjne sfinansował metropolita lwowski Jan Zamoyski herbu Grzymała, cysters, dyplomata, sekretarz królewski Stefana Batorego.

W latach 1609–1611 na terenie cmentarza przykościelnego wzniesiono manierystyczną kaplicę Boimów. W 1628 roku w miejscu starej kaplicy, nazywanej kaplicą ubogich lub dziadowską, powstała kaplica Jezusa Miłosiernego, zwana też kaplicą Milewskich. 
W kaplicy znajduje się tablica epitafijna syna Milewskiego, kanonika Piotra Milewskiego młodszego. W 1630 roku ukończono kaplicę Kampianów. Zbudowana w XVI−XVII w. na miejscu kaplicy Strumiłłów. Ufundowana przez patrycjuszy lwowskich, głównie przez Pawła i Marcina Kampianów, Dzisiaj jest pod wezwaniem Pana Jezusa Ukrzyżowanego, nazywana również Kampianowską.

Przybył do Lwowa marszałek i hetman wielki koronny Jan Sobieski. Niegdyś, będąc ciężko chorym, modlił się o cud i złożył ślub Matce Bożej Domagaliczowskiej. W podziękowaniu za uzdrowienie umieścił w kaplicy jako wotum swe popiersie ze srebra z dziękczynną inskrypcją. W dniach 20 IV−6 X 1672 roku podczas wojny polsko-tureckiej Lwów był oblężony przez armie kozacką Piotra Doroszenki i turecką Kapłana-baszy. Podczas ostrzałów jedna z kul wpadła do Katedry i zatrzymała się pod krucyfiksem w prezbiterium. Na pamiątkę na zewnętrznej ścianie świątyni umieszczono tę kulę, objaśniając wydarzenie napisami. Król Jan III Sobieski rok po swej koronacji, 24 sierpnia 1675 roku, rozgromił pod Lesienicami k. Lwowa znacznie liczniejszą armię turecko-tatarską. W tym czasie jego żona Maria Kazimiera modliła się w Katedrze przed obrazem Matki Bożej Łaskawej.

W 1698 roku August II podczas 39-letniego panowania jedyny raz nawiedził Katedrę. W 1671 roku do Katedry przybył król Michał Korybut Wiśniowiecki z żoną Eleonorą Habsburżanką. 20 października 1677 roku urodził się we Lwowie przyszły król Stanisław Leszczyński. Dzień później został ochrzczony w Katedrze, którą jako król odwiedził w 1709 roku.

W 1704 roku po detronizacji Augusta II królem został Stanisław Leszczyński. 6 września 1704 roku do Lwowa wkroczyli Szwedzi, grabiąc i niszcząc miasto. Nie oszczędzono klasztorów i kościołów, które profanowano, trzymając w nich konie. W Katedrze zrzucono z krzyża figurę Jezusa. Skonfiskowano wota kościelne i szlacheckie, ograbiono świątynię również z dzwonów. Po trzech tygodniach grabieży Szwedzi opuścili miasto 24 IX 1704 roku.

Lwowski artysta malarz Stanisław Stroiński wykonał w Katedrze polichromie. W 1772 roku w proteście przeciwko aneksji miasta przez Austrię zamurowano główne wejście do Katedry, znajdujące się dawniej w osi ołtarza głównego. W roku 1880, w okresie zaborów, podczas wizyty we Lwowie Katedrę odwiedził cesarz Franciszek Józef I.

Na zewnętrznej ścianie Katedry wmurowano tablicę poświęconą Bitwie Grunwaldzkiej w jej 500 rocznicę. Tablicę tę usunęli hitlerowcy. Obecnie w tym miejscu znajduje się tablica dedykowana papieżowi Janowi Pawłowi II. W tym też roku dzięki staraniom arcybiskupa Józefa Bilczewskiego (1860–1923) Katedra otrzymała od papieża Piusa X tytuł Bazyliki Mniejszej. W 1917 roku na zewnętrznej ścianie Katedry wmurowano tablicę w stulecie śmierci Tadeusza Kościuszki.

5 III 1919 roku podczas wojny polsko-ukraińskiej w trakcie walk o Lwów pocisk trafił w ścianę Katedry. Miejsce to upamiętnia czerwony, nieotynkowany fragment muru.

W 1920 roku po heroicznej obronie Lwowa arcybiskup Józef Bilczewski poświęcił w Katedrze lwowskiej sztandar Orląt Lwowskich.

25 IX 1921 roku na otwarcie pierwszych Targów Wschodnich do Lwowa przyjechał Naczelnik Państwa Józef Piłsudski. Po uroczystym powitaniu na dworcu i odebraniu defilady wojskowej Piłsudski w towarzystwie prezydenta miasta Józefa Neumanna udał się do Katedry. Po mszy św. złożył wizytę arcybiskupowi lwowskiemu Józefowi Bilczewskiemu. Wieczorem, po wyjściu Naczelnika z ratusza, przeprowadzono nieudaną próbę zamachu na niego.

W niedzielę 21 kwietnia 1946 roku arcybiskup metropolita Eugeniusz Baziak odprawił pożegnalną mszę św. w Katedrze przed wyjazdem do Polski. 26 kwietnia pod presją władz ZSRR arcybiskup opuścił Lwów i archidiecezję w granicach państwa sowieckiego.

W Katedrze mogli funkcjonować nieliczni księża. W latach 1946–1948 obowiązki administratora parafii katedralnej pełnił ksiądz kanonik Karol Jastrzębski (1882–1966). W latach 1946–1949 wikariuszem był ks. Stanisław Płoszyński (1914–1949). W lutym 1950 roku wrócił do Lwowa po pięcioletnim pobycie w łagrach sowieckich ks. prałat Ignacy Chwirut (1887–1973), który objął duszpasterstwo w kościele pw. św. Antoniego. W maju 1955 roku z łagrów sowieckich powrócił ks. prałat Zygmunt Hałuniewicz (1889–1974), który objął kościół św. Marii Magdaleny (1955–1962), po czym do śmierci pracował w Katedrze. W tym samym roku 1955 z łagru powrócił jezuita ks. Seweryn Ludwik (1906–1970), duszpasterz w podlwowskim Szczercu. W latach 1949–1958 i 1965–1995 proboszczem Katedry lwowskiej był franciszkanin ks. Rafał Kiernicki (1912–1995), żołnierz AK, więzień łagrów, późniejszy biskup pomocniczy. W latach 1974–1991 wikariuszem parafii katedralnej był ks. Ludwik Kamilewski (1946–2019), pierwszy młody duchowny w powojennej Katedrze, absolwent Seminarium Duchownego w Rydze.

W roku 1984 w Katedrze lwowskiej odprawiona została przez ks. Ludwika Marko, miejscowego parafianina, msza prymicyjna.

Z okazji zbliżającej się wizyty papieża Jana Pawła II przeprowadzono prace restauracyjne wewnątrz Katedry przy znacznym zaangażowaniu metropolity Mariana Jaworskiego. Dokonano renowacji prezbiterium, wielkiego ołtarza, zakrystii oraz kaplicy św. Józefa. 25 czerwca 2001 roku podczas pielgrzymki na Ukrainę papież Jan Paweł II odwiedził Katedrę. Wydarzenie to upamiętnia tablica znajdująca się przed wejściem do świątyni. Wszystkie prace renowacyjne finansowało Ministerstwo Kultury i Dziedzictwa Narodowego oraz Senat RP, a koordynowało Stowarzyszenie „Wspólnota Polska” przy pomocy polskich konserwatorów i historyków sztuki oraz Instytutu Konserwatorskiego we Lwowie. Grupą konserwatorów kierował Józef Steciński. Wykonano konserwację ołtarza głównego, witraży oraz malowideł i złoceń na ścianach i sklepieniu. Przeprowadzono remont konserwatorski więźby dachowej, pokrycia dachu i posadzek. Podjęto się renowacji malowideł na zewnętrznych ścianach katedry. W latach 2005–2009 pod kierunkiem dr. hab. Janusza Smazy przeprowadzono restaurację kamiennej kaplicy Grobu Pańskiego przy północnej elewacji Katedry. W 2006 roku konserwator Jan Wiłkojć z Krakowa odrestaurował obraz „Św. Trójca” z ołtarza Św. Trójcy. W kaplicy Pana Jezusa Miłosiernego umieszczono tablice epitafijne arcybiskupów lwowskich i administratorów archidiecezji lwowskiej w Lubaczowie: abpa Bolesława Twardowskiego (1864–1944), abpa Eugeniusza Baziaka (1890–1962), bpa Jana Nowickiego (1894–1973), bpa Mariana Rechowicza (1910–1983).

Instytut „Polonika” sfinansował remont XIX-wiecznych organów piszczałkowych w prezbiterium bazyliki. Pracę wykonał organmistrz Bernard Termen z Wilna pod nadzorem profesora Wiktora Łyjaka.