Katedralne prezbiterium zachowało swoją gotycką strukturę. Sklepienie krzyżowo-żebrowe. Końce żeber zbiegają się w zworniku w kształcie liściastych rozet z szyszką. Żebra wspierają się na ozdobnych służkach. Na ścianach strzeliste gotyckie okna ozdobione kamiennymi maswerkami projektu Michała Kowalczuka, wykonane w latach 1892–1899. Do średniowiecznego charakteru wnętrza nawiązują elementy architektoniczne wykonane w latach 1892–1899 przez Ferdynanda Majerskiego z Przemyśla według projektu Michała Kowalczuka, m.in. balkony oraz portale do kaplic św. Kazimierza i św. Józefa znajdujące się po obu stronach prezbiterium.

Rokokowy Ołtarz Wielki projektu Piotra Polejowskiego powstał w latach 1766–1770. Zawiera części rzeźbiarskie dłuta Macieja Polejowskiego i Jana Obrockiego oraz złocenia autorstwa Macieja Millera i Józefa Łukaszewicza. Dwukondygnacyjna nastawa ze zwieńczeniem w kształcie promienistej glorii rozdzielona oknem witraża Królowa Korony Polskiej. Ołtarz na planie otwartej elipsy z diagonalnie ustawionymi kolumnami i piedestałami, na których umieszczono cztery monumentalne rzeźby Ojców Kościoła. Kolumny kompozytowe podtrzymują falujący gzyms, na którego krańcach ustawiono wolutowe cokoły z figurami aniołów. Całą powierzchnię nastawy wypełnia bogata dekoracja rzeźbiarska i ornamentalna (liściasto-kwiatowa, rocaille). W centrum znajduje się ozdobna wnęka z retabulum z kolumienek współtworzące tzw. Domus Sapientiae, wykonane przez Józefa Łukaszewicza przed rokiem 1776, a w nim kopia obrazu Matki Bożej Łaskawej, wykonana w 1983 r. przez Józefa Nykiela. Nad tabernakulum widnieje srebrny relikwiarz bł. Jakuba Strepy projektu Tadeusza Błotnickiego, który wykonał Jan Wypasek w 1909 roku.

Przez ażurową kompozycję architektoniczną ołtarza przenika światło witraży znajdujących się w prezbiterium. Kwatery z okna południowego przedstawiają m.in. świętych królewicza Kazimierza, Jozafata Kuncewicza, Jerzego, bł. Jana z Dukli oraz herb Łabędź należący do fundatora – Jerzego Dunin-Borkowskiego. Witraż został wykonany w roku 1893 przez Antoniego Lisiewicza według szkicu Jana Matejki. W małych oknach prezbiterium znajdują się witraże: Święta Rodzina projektu Ferdynanda Lauf-bergera wykonany w zakładzie Carla Geylinga w Wiedniu w 1895 roku, Matka Boża Podkamieniecka adorowana przez dominikanów i Baltazara Cetnera, projektu Tadeusza Kruszewskiego z roku 1896, oraz Św. Helena i cesarz Konstantyn projektu Juliusza Makarewicza prawdopodobnie z 1883 roku. Oba witraże wykonane zostały przez zakład Mayer’sche Königliche Bayerische Hofkunstanstalt w Monachium. W oknach ściany północnej umieszczono witraże Położenie kamienia węgielnego pod lwowską Katedrę przez Kazimierza Wielkiego projektu Józefa Mehoffera z 1893 roku, z herbami miasta Lwowa i fundatora, arcybiskupa Morawskiego (herb Dąbrowa), wykonany w 1896 roku, a także Konsekracja arcybiskupa Grzegorza z Sanoka przez kardynała Zbigniewa Oleśnickiego projektu Tadeusza Popiela, wykonany w roku 1896. W zakończeniu prezbiterium, za ołtarzem, znajdują się dwa witraże Edwarda Ignacego Lepszego z krakowskiej fabryki Zakład Witraży i Mozaik Władysława Ekielskiego i Antoniego Tucha: Śluby Jana Kazimierza według obrazu Jana Matejki, wykonany w 1897 roku, oraz Królowa Korony Polskiej wykonany w 1902 roku, przedstawiający tronującą Maryję ze stojącym na Jej kolanach Dzieciątkiem Jezus w geometrycznej ramie w kształcie ostrołuku. W górnej części kompozycji umieszczono przedstawienia herbów Polski, Litwy i Rusi. Na podnóżku tronu Maryi znajdują się insygnia władzy królewskiej. Na dole anioł z dwoma młodzieńcami trzyma wstęgę z napisem „PRZYJM ŚLUBY NASZE”. Całość otoczona jest motywami floralnymi oraz banderolą z inskrypcją Litanii do polskich świętych. W oknie po ich prawej stronie mieści się witraż Bł. Jan z Dukli, opiekun Lwowa, podczas oblężenia miasta przez Kozaków i Tatarów w roku 1648 z herbami Lwowa oraz Badenich, według projektu Stanisława Kaczora-Batowskiego, stworzonego w latach 1895–1896, wykonany w Mayer’sche Königliche Bayerische Hofkunstanstalt w Monachium.